写意报告丨505(b)(2)临床试验设计要点及案例分析
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整理 / 意药同萌 @多肉
审核并修改 / @李志宏博士
编辑 / @Meiko
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本文根据前FDA临床审评专家、祐和医药科技（北京）有限公司药政事务副总裁/首席注册官李志宏博士在同写意第91期活动“夯实新药中美双报审评科学与技术基础”中的报告《F505(b)(2)NDA，临床试验设计要点及案例分析》内容整理而成，内容经报告人修改确认。
李志宏博士
505(b)(2) 是目前药物开发非常有价值途径，费用相对较少、风险较低。
开发方案的设计对于505(b)(2)的成功申报至关重要。
505(b)(2) NDA的优势
研发费用和开发时间较创新药更少，开发风险更低：通常可节省1-2年处方前研究和5-10年临床研究；有可能仅需进行1个III期临床;
如具备较高的临床优势可获得较现有品种更大的市场潜力;
有可能获得3年、4年或7年的市场独占权。
注：505(b)(2)NDA的开发要特别关注产品临床优势，否则即使进行了全面的研究，获批的可能性也很小。
505(b)(2) NDA 及相关法规解读
Hatch-Waxman修正案-1984
仿制药申请时，需就创新药的专利状态提供是否侵权的声明：
第一段声明（Paragraph I）：无相关专利登记信息；
第二段声明（Paragraph II）：相关专利已经过期；
第三段声明（Paragraph III）：相关专利到期日，在专利到期前无法上市；
第四段声明（Paragraph IV）：不侵权或者相关专利无效的声明。
注：第四段声明（Paragraph IV）难度非常大，一旦成功，可获得极大的市场潜力。申请人提出第四段声明申请时，必须在提出申请后20天内通知专利权人，专利权人可选择不回应或在接到第四段声明之日起45天内，向联邦法院提起诉讼，要求裁定相关专利有效，且／或申请人侵权。对于专利权人提起诉讼的，FDA给予专利权人30个月的时间解决诉讼，FDA对仿制药)的批准自动推迟30个月。在此期间，FDA对仿制药)的审评可继续推进，但不能批准。
FDA提供了5种市场独占期。
新化学实体（NCE）：5年市场独占权；
针对新适应症、新剂型、新剂量开展的新的临床试验：3年市场独占权；
孤儿药（患者少于20万）：7年市场独占权；
儿童用药：基于FDA要求开展特定适应症的儿童用药，6个月市场独占权；
BLA：12年独占期，不适用于补充申请。
505(b)(2)的途径
剂型改变：如口服固体制剂改为透皮贴片；
规格改变：剂量变高或变低；
给药途径改变：静注改皮下给药；
新制剂：防阿片滥用制剂；
给药方案改变：每日两次改每日一次；
活性成分改变：不同盐型、酸基或碱基；
复方产品中一种活性成分的取代；
新的复方制剂；
处方药/非处方药转换；
新适应症：已上市药物的新适应症；
新化学实体：已上市药物的前体药物或者活性代谢产物。
独占期
这些505(b)(2)途径下的前体药物可获得5年市场独占权（孤儿药7年）；如果前体药物与原型药物的区别仅限于酯结构、盐或其他非共价键衍生物，仅能获得3年市场独占权；如果前体药物只需要进行生物等效性而无需临床试验，则无法获得市场独占权。防阿片类滥用的前体药物只有进入胃肠道才能发挥止痛效果就可作为新的化学实体。
数据引用
FDA已批准药物的安全性和有效性数据：包括原研或参比制剂以及其他可建立桥接药物的相关数据，但不能引用FDA批准数据用于CDE审评。
公开发表的文献：包括由于伦理原因无法进行全面研究的放射性药物发表文献、早期未正式批准但临床长期使用药物的发表文献、前期不作为药用的新化学实体的发表文献，引用文献数据仍可能被要求进行4期临床，也可能被要求进行非临床研究（不多见）、浸出物/迁移物等药学研究、患者监控等。
505(b)(2) NDA 临床试验设计要点
临床方案关注点：
方案必须被FDA理解并同意；
全面的临床研究方案，包括进行的改变，可引用或内部研究产生的数据、PK/PD桥接（与参比制剂相比暴露量是否相等、高或低）；
儿童药：应与FDA保持紧密沟通。
505(b)(2)的风险：
原研药物的专利或者独占权会导致不被批准或批准延后；
无法体现临床优势导致不被批准；
数据不充分导致不被批准或批准延后：方案设计不合理使得部分要求的数据没有进行研究或者没有引文相关资料；与原研药物的差别没有明确阐述。
505(b)(2) NDA 案例分析
产品: 重酒石酸氢可酮缓释片
开发厂家: Purdue Pharma LP
规格: 20, 30, 40, 60, 80, 100, 120 mg
适应症: 用于长期严重疼痛
参比制剂: 重酒石酸氢可酮/布洛芬速释制剂7.5 mg/200 mg
开发方案的设计
FDA观点：申办方提交了一个较常规505(b)(2)申请过多的非临床试验数据。
讲者观点：理解哪些数据可以引用，哪些需要自主生成是开发方案设计的关键。
李志宏博士
前FDA 临床审评专家
祐和医药科技（北京）有限公司药政事务副总/首席注册官
美国FDA及制药公司13年新药临床研发及审评工作经验，广泛参与了新药从FIH到批准后各期临床研发和审评工作。专项技能包括临床研发计划，监管法规策略方面的支持以满足美国FDA对新药研发的要求。曾任美国FDA临床药理办公室及仿制药办公室生物等效部高级主审官。审评工作涵盖INDs，505(b)(1)及505(b)(2) NDAs，BLAs，351(k) biosimilars及ANDA。曾任中国临床CRO方恩医药发展有限公司国际法规事务副总裁，辉瑞制药公司(美国)临床药理主管。工作涉及疾病领域包括心理及神经科药物，代谢及内分泌药物，麻醉，止疼及成瘾性药物，风湿和肿瘤药物。
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